אלכסנדר הגדול כבש את עזה בשנת 332 לפנה“ס, בדרכו למצרים. בעקבות הכיבוש נעשתה עזה חלק מן העולם ההלניסטי דובר היוונית. העיר עברה מיד ליד יותר מפעם אחת. הממלכות התלמית והסלווקית נאבקו על האזור. סקירת בריטניקה על תולדות פלשתינה מאלכסנדר ועד שנת 70 לספירה מתארת את המאבק הזה. שוב עיצבו מעצמות גדולות את חייה הפוליטיים של העיר.
גם שלטון מדיני יהודי היה חלק מתקופה זו. החשמונאים הקימו שושלת יהודית ביהודה והתרחבו לאזורים סמוכים מאות שנים לפני הציונות המודרנית. הפרק של בריטניקה על השליטים הכוהנים מבית חשמונאי סוקר את ההתרחבות ואת המאבקים הפנימיים שליוו אותה. הפרק מתאר אותם גם בהקשר של ערי חוף שאוכלוסייתן הייתה מעורבת.
השלטון הרומי חיבר את עזה למסחר ברחבי הים התיכון. לימים הציב אותה השלטון הביזנטי בתוך אימפריה נוצרית. יהודים, נוצרים, עובדי אלילים ונציגי השלטון הקיסרי חיו כולם בעולם משתנה זה. שום קהילה לבדה אינה מייצגת את התקופה כולה. ההיסטוריה היהודית באזור לא הסתיימה כאשר השלטון המדיני התחלף.
התיעוד הקלאסי מאגד כמה היסטוריות זו לצד זו. לחיים ולשלטון יהודיים היו כאן שורשים עמוקים. מאוחר יותר הייתה הנצרות לדתה של האימפריה השלטת. כוחות חיצוניים הוסיפו לשרטט מחדש את הגבולות הפוליטיים. שום קהילה יחידה לא הגדירה את עזה לאורך כל המאות האלה.